细胞信号系统生物学：常见模式与定量模型_（美）小詹姆斯·E.费雷尔著_9787122491862

《细胞信号系统生物学:常见模式与定量模型》由斯坦福大学系统生物学专家小詹姆斯·E.费雷尔教授著，深入探讨了细胞信号转导中的核心设计原理与定量模型，揭示了细胞信号系统中反复出现的响应模式（如双稳态、振荡、适应性）和回路模体（如正反馈、负反馈、前馈调控）。通过细菌趋化、G蛋白偶联受体、MAPK级联等经典案例，作者展示了如何用常微分方程等工具解析复杂信号行为的底层逻辑，帮助读者理解细胞如何感知环境并作出精准决策。书中每章配有Mathematica?习题，鼓励动手实践以巩固理论。本书由中国科学院先进技术研究院魏平研究员、陈于平研究员，张志博博士主持翻译。
本书适合合成生物学、定量生物学、计算生物学、系统生物学、物理生物学、数学生物学、生物工程等领域的研究生和科研人员，尤其适合希望掌握定量方法解析生命系统的读者阅读;同时也可供具备数理背景、渴望探索生物复杂性的科学家参考。

原著前言
作为生物学家，我们研究生命。生命之美，是无穷无尽的。经典力学所研究的抛物线和弹簧振子固然有趣，但其中妙趣远不及细胞分裂。
这也许正是许许多多物理学家转而研究生物学的原因吧。他们刨根问底，渴望了解奇妙现象背后的奥秘，并为生物学领域做出了重要贡献过去数十年最具影响力的生物研究论文，有很多都是出自他们之手。
他们成功的关键之一是善用数学。这些数学方法和工具在此之前被广泛地应用在天体物理学、化学动力学及控制理论学的研究之中。诚然，想要在生物学领域把工作做得出色，你可能连二次函数都用不上，更别提分岔理论了；但倘若你愿意尝试将数学应用到生物学的研究中，回报将是十分丰厚的。数学会为你打开一扇透过现象看本质的大门，让你真真切切地理解生命中各种奇妙的现象是如何发生的以及为什么发生。
本书旨在以细胞信号为切入点，向生物学家介绍一些从动力学理论衍生出来的强大的数学方法。细胞信号是联系细胞和它所在外部世界的媒介，可以帮助细胞认识、响应、适应并且记住它的周遭。细胞信号是一个庞大且复杂的研究领域，然而细胞信号本身的形成，不过是按照一些简单重复的基本规则不断演化而来的。当你着手使用数学工具去研究细胞信号时，会发现那些纷繁表象的背后蕴藏着很多共性。
本书是在我所教授的系统生物学和数学建模课程基础上撰写的。在这门30学时的博士课程中，我分配10学时讲课，20学时建模实练。偶尔我能在课堂上遇到一个既有生物学背景又熟练掌握矩阵运算或动力学理论的学生，但对绝大多数学生来说，或者不懂数学，或者不懂生物学，或者对二者都不了解。对我的课程来说本书17章的内容量太大，但也许对您的课程来说正合适，或者您也可以像我一样从中择取部分内容进行教授。
由于细胞信号所涉及的基因、蛋白质及信号通路数量众多且体系庞杂，本书的目的并不在于向读者全面地介绍这些单元和过程。相反地，它会重复涉及若干有趣、重要并且是我们深入了解了的典型案例，例如细菌中的双组分信号系统、G蛋白偶联受体、受体酪氨酸激酶信号通路、胚胎发育过程中的细胞周期振荡以及一些神经生物学的例子。我的教学经验告诉我，利用这些有限但集中的例子，物理学和生物学专业的学生都可以从中受益。

小詹姆斯·E.费雷尔
帕罗奥图

第1章绪论 1
1.1信号转导组分的主要功能是参与对其他细胞组分的调控 3
1.2信号转导的组分数量繁多 4
1.3细菌的信号转导通路短小且大多数情况下为线性，且互不相通 5
1.4EGFR信号系统冗长、相互连接且复杂 7
1.5复杂的系统可以通过模块化假设来简化 13
1.6常微分方程是理解信号过程的强大工具 15
1.7理论凸显了不同生物现象的共性 16
1.8细胞信号过程中反复出现的六种基础响应模式 17
1.9细胞信号过程中反复出现的基础模式 21
小结 22
延伸阅读 23

第2章受体（一）：单体受体和配体 25
2.12 -肾上腺素受体是一种可以结合单体配体的单体受体 26
2.2受体-配体结合的平衡态及其动态特征 27
2.3简单的结合-解离模型能够解释平衡响应为什么呈现双曲线形式 29
2.4半对数图可以扩大配体浓度范围，但会扭曲响应的渐变性 33
2.5系统以指数方式接近平衡 34
2.6增大结合速率或解离速率都会降低t1/2 36
2.7升高配体浓度比降低配体浓度能更快达到平衡 38
2.8结合与激活的分步进行可以解释不完全激动剂、拮抗剂和反向激动剂的工作机理 39
2.9不完全激动剂、拮抗剂和反向激动剂可以通过结合解离的分步发生假设来解释 40
小结 45
延伸阅读 45

第3章受体（二）：多聚受体和协同性 47
3.1Hill方程是一种描述配体与寡聚受体平衡结合的简单表达式 49
3.2Hill指数可以衡量S形响应的开关性 51
3.3Hill方程可以较好地描述血红蛋白与氧气的结合，但其基本假设尚未证实 53
3.4Monod-Wyman-Changeux（MWC）模型更加合理地预测出S形结合曲线 53
3.5MWC模型可以描述氧与血红蛋白的结合，但不能描述EGF与EGFR的结合 60
3.6KNF模型可以描述超敏感或亚敏感的结合 62
3.7响应灵敏度通常约定为倍数变化的形式 65
3.8结合与激活之间的关系决定了响应形式 67
小结 71
延伸阅读 71

第4章下游信号（一）：化学计量调控 73
4.1如果配体和受体有极强的亲和力，如何理解双曲线响应？ 75
4.2当上游调控因子的消耗不可忽略时，平衡响应从双曲线形态变为线性形态 75
4.3即使上游调控因子的消耗不可忽略，动态响应也是相似的 77
4.4配体耗竭加上负协同性可以使响应曲线产生阈值 78
4.5化学计量激活因子有时必须与化学计量抑制因子竞争 82
小结 86
延伸阅读 87

第5章下游信号（二）：共价修饰 89
5.1基于质量作用动力学的磷酸化-去磷酸化循环能够产生米氏稳态响应，它以指数方式趋近稳态 90
5.2基于米氏动力学的磷酸化-去磷酸化反应可以产生超敏感的稳态响应 92
5.3速率平衡图类似经济学的供需关系图 95
5.4速率平衡分析可以解释米氏稳态响应 96
5.5速率平衡图有助于理解系统的动力学性质 98
5.6速率平衡图有助于分析零阶超敏感性 101
5.7零阶超敏感性是否在体内发生？ 102
5.8多步激活过程的时序动力学特征表明其中限速步骤的数量 103
5.9基于质量作用动力学的多位点磷酸化稳态响应可以由KNF方程描述 105
5.10诱发型磷酸化使不同位点的磷酸化之间具有正协同性 108
5.11逐一进行的多位点磷酸化可以提高信号的特异性 110
5.12非必需的磷酸化位点可以增加超敏感度 113
5.13非必需的结合位点可以增加受体激活的超敏感度 116
5.14变体：一致性前馈调控 116
5.15变体：双向调控 119
小结 120
延伸阅读 121

第6章下游信号（三）：受控的合成和降解 125
6.1信号激发的合成反应能够产生线性稳态响应，它以指数衰减的方式趋近稳态 126
6.2稳态的稳定性可以通过指数趋近方程中的指数来量化 129
6.3饱和逆向反应能够使稳态响应产生阈值 130
6.4零阶降解速率导致药物的剂量难以控制 131
小结 133
延伸阅读 133

第7章信号级联放大 135
7.1级联可以比单个信号转导因子更快地传递信号 137
7.2米氏级联反应会导致信号衰减 139
7.3倍数变化的敏感度会随着信号在米氏级联反应中的传导而下降 142
7.4超敏感性可以恢复甚至增加信号的决定性 144
7.5在非洲爪蟾卵母细胞提取物中，响应随着MAPK级联向下传递而愈发超敏感 150
小结 151
延伸阅读 151

第8章双稳态（一）：只有一个时间相关变量的系统 153
8.1细胞命运的诱导通常表现出全有或全无的模式，且不可逆 154
8.2非洲爪蟾卵母细胞的成熟是一个全有或全无且不可逆的过程 155
8.3ERK2的响应表现出典型的全有或全无特征 157
8.4非洲爪蟾卵母细胞的MAPK级联中存在正反馈 158
8.5ERK2对孕酮的反应通常是不可逆的 159
8.6由于时间尺度的不同，MOS/ERK2系统可以简化为具有单个时变变量的模型 159
8.7速率平衡分析揭示了双稳态响应所需的条件 161
8.8增加孕酮浓度可促使系统通过鞍结点分岔 164
8.9调整模型可以将不可逆响应转变为可逆的迟滞响应 167
8.10系统的动力学特征可以从速率平衡图中推导出来 168
8.11速度向量场可以表示为一个势能图 169
小结 171
延伸阅读 172

第9章双稳态（二）：包含两个时间相关变量的系统 175
9.1具有两个变量的正反馈回路和双重负反馈回路能实现双稳态开关的功能 176
9.2线性稳定性分析解释了系统在各个稳态附近的动力学特征 179
9.3对双变量系统进行线性稳定性分析需要计算特征向量和特征值 182
9.4系统可以通过鞍结点分岔在不同状态之间切换 186
9.5双重负反馈加上超敏感性可以产生双稳态 186
9.6完美的对称性可以产生叉形分岔 189
9.7在不具备完美对称性的情况下，叉形分岔会演变为鞍结点分岔 191
小结 192
延伸阅读 192

第10章相分离和传染性疾病中的跨临界分岔 193
10.1液-液相分离可以产生独立的无膜功能区域 194
10.2相分离可以通过一个具有正反馈和跨临界分岔的反应速率方程来建模 195
10.3液滴形成的时序进程曲线为S形 198
10.4磷脂囊泡形成的原理 199
10.5SIR（易感-感染-康复）模型解释了为什么传染病有时会爆发性传播 200
10.6SIR模型预测指数增长之后是指数衰减 201
10.7基本传染数R0决定感染是否会呈指数增长 203
10.8最终将被感染的人口比例取决于R0 204
10.9控制R0可以延缓流行、降低峰值并减少最终感染人数 207
小结 208
延伸阅读 209

第11章负反馈（一）：稳态和速率 211
11.1负反馈可以增加稳态的稳定性 212
11.2负反馈可以让系统的响应更快 215
延伸阅读 216

第12章负反馈（二）：适应性 217
12.1细菌通过有倾向性地随机游走寻找食物源 218
12.2细菌根据趋化物的浓度来减少随机翻滚，从而实现完美的适应性 220
12.3一个合理的负反馈模型可以解释完美适应性产生的机制 220
12.4ERK MAP激酶对有丝分裂信号的反应通常是短暂的 226
12.5具有延迟的负反馈可以产生近乎完美的适应性 227
12.6反馈回路中的超敏感性提高了系统的适应能力 229
12.7在许多类型的细胞中，ERK的失活不需要诱导立早基因的表达 231
小结 231
延伸阅读 232

第13章再谈适应性：不一致性前馈调控和状态依赖性失活 235
13.1受体酪氨酸激酶激活之后伴随着短暂的RAS激活 236
13.2EGFR顺次招募SOS和GAP可以被视为一种不一致性前馈调控 238
13.3不一致性前馈系统可以实现完美适应性 239
13.4EGFR招募SOS和GAP的严格顺序不是产生完美适应性的必要条件 240
13.5电压敏感的钠通道也表现出顺次激活和失活 243
13.6EGFR的内化可被视为一种状态依赖性失活 246
13.7GPCR信号通过类似于状态依赖性失活的机制从G蛋白切换到-阻遏蛋白 248
小结 248
延伸阅读 249

第14章负反馈（三）：振荡 251
14.1生物振荡控制着生命的方方面面，它在1000亿倍时间尺度的范围内运转 252
14.2Goodwin振荡子建立在具有高度超敏感性的三层级负反馈级联之上 253
14.3线性稳定性分析产生一对复数特征值 255
14.4振荡在Hopf分岔处产生和消失 259
14.5简单的谐波振荡子 261
小结 263
延伸阅读 263

第15章弛豫振荡子 265
15.1非洲爪蟾胚胎的细胞周期由一个稳定的生物化学振荡子驱动 266
15.2细胞周期振荡子由负反馈回路及双稳态触发器构成 269
15.3一个描述细胞周期振荡子基本动力学特征的简化模型 271
15.4细胞周期模型只有一个不稳定稳态 273
15.5调整振荡子会更改其周期而不是振幅 278
15.6相平面分析可以解释Hopf分岔发生的位置 278
15.7相互连接的正反馈回路和双重负反馈回路可使有丝分裂触发器更加全或无及鲁棒性 282
15.8FitzHugh-Nagumo模型可以解释窦房结的电振荡 283
15.9FitzHugh-Nagumo模型由快速响应的双稳态开关和缓慢响应的负反馈回路构成 284
15.10细胞周期振荡子和FitzHugh-Nagumo振荡子在系统层面的逻辑相同 286
15.11弛豫振荡子的负反馈可由反应物的耗竭机制代替 286
小结 289
延伸阅读 289

第16章可激发性 291
16.1受体酪氨酸激酶-MAP激酶系统包含多个正反馈和负反馈回路 293
16.2可激发性响应可由快速响应的正反馈回路和缓慢响应的负反馈回路耦联产生 294
16.3噪声可使可激发系统间歇性激发 298
小结 299
延伸阅读 300

第17章总结 303
17.1组件 304
17.2模式 304
17.3信号处理器 304
17.4非线性动力学 305

术语表 307

译者后记319

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