《药品生产质量管理工程》（第二版）为普通高等教育十一五*规划教材。修订后的教材以中国和国际公认的GMP为准则，集中了高校、企业和药监系统专家的共同智慧，以制药企业大量实践经验为基础，用系统工程的理论，围绕药品生产的全过程，探讨管理与药品质量之间的关系，全面介绍药品生产质量管理的基本要素。重点对影响药品质量的厂房设计、工艺布局、生产管理、质量管理、确认与验证、无菌药品及制药用水等内容进行翔实的阐述。《药品生产质量管理工程》（第二版）集法规的准确性、企业的实践性和教学的系统性为一体，广纳国际、国内*进展，视野开阔，内容翔实，体系完整，条理清晰。可作为高等教育学校制药工程、药学、药物制剂及相关专业的本科生教材，也可作为制药企业员工的培训资料之用，此外还可供与药品生产相关的管理、科研人员参考。
前言本书为普通高等教育十一五国家级规划教材《药品生产质量管理工程》的修订版。自从2008年原版教材发行以来，制药行业和高校的制药工程教育均发生了很多变化。首先，2011年国家颁布了《药品生产质量管理规范》（2010年修订），修订版的附录一直延续到2017年仍在陆续发布。2010版《药品生产质量管理规范》的核心是和国际接轨，为制药企业走出去，参与国际竞争奠定基础，扫清障碍；其次，制药行业的技术进步非常迅速，自动化、信息化、集成化等新技术在改变传统制药行业的同时，也给药品质量的监管提出了新的课题；最后，2016年教育部将药品生产质量管理工程列为制药工程专业必修课，意在提升学生的质量意识，掌握药品生产运行过程中质量管理的法律法规、理论知识和实际技能。将药品生产质量管理工程列为必修课，理所当然要有合适的高质量的教材。有鉴于此，教材的修订势在必行。2016年10月，化学工业出版社组织部分高校、制药企业等单位共9人组成教材修订编委会，编委会的组成延续了上届编委会的风格，以高校为主、企业和药监系统人员为辅的三结合模式。制药工程专业以培养药品生产工程技术人员为目标，教材的内容必须体现制药企业的生产实际。修订期间，编委们参观了石家庄四药有限公司承担的河北省大容量注射剂工程技术研究中心的现代化注射剂生产线，耳闻目睹了药品生产过程的智能化、计算机控制和严格的质量管理。编委们获益匪浅，为教材修订增加了很多感性认识。审稿时，高校老师写的稿子请企业专家审，企业专家写的稿子请高校老师审，取长补短，相得益彰。既保证教材内容符合生产实际，又满足高校教学形式需要，充分显示了三结合编委会的优势。修订后的教材体现了以下特点：一是对符合法规和企业生产实际的内容予以保留或补充，原书的结构基本不变，以保持教材的连续性和可靠性。二是全面更新书中涉及的法律法规，如《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药典》《药品生产质量管理规范》等。重点以《药品生产质量管理规范》（2010年修订）和国际公认的GMP为标准，确保教材内容完全符合法规要求，与国际接轨，保持教材的先进性。三是增加了近年来制药行业在生产质量管理方面的新技术、新方法和新进展的内容。如医药工业4.0、质量风险管理、自动化和计算机验证等，紧跟时代步伐，保持教材的新颖性。四是吸收了八年来制药工程专业教学实践经验，各章均安排有实例、案例以及思考题，方便学生扩展知识，增加了教材的实用性。编写本书的初衷是为高等教育学校制药工程专业提供一本实用的教科书，实际上，对一些相关学科，如药学、制剂学、中药学专业，本书也是适用的。最近笔者听说，有些制药企业开始用此书作为职工培训教材，也收到很好的效果。作为本科生教材，教学参考时数约为36学时，也可以结合本校的实际情况，对教学内容进行选择和侧重。比如第2章药厂(车间)设计，是本书的一大亮点，内容突破了管理的范畴，深入到工程设计的专业领域，但同时这部分内容也是教学的难点。一些学校因缺乏这方面的师资而不愿意使用本书，修订后的教材把药品生产环境调整至第2章前部。如果因条件缺乏不能讲授药厂设计的专业技术内容时，可暂时把药品生产环境作为第2章的主要教学内容，待条件具备时再全面讲授药厂（车间）设计的其他部分。在《药品生产质量管理工程》再版之际，我要特别感谢第一版的各位编委。主编：朱世斌、刘明言、钱月红；编委：张珩、张秀兰、肖志坚、邓海根、钱应璞、王玉琪；责任编辑：何丽。正是他们卓越的奉献，创造性的努力，方能从无到有，诞生了这本教材。而且教材的内容十分丰富，观点极具预见性，乃至八年之后，大部分内容仍然适用。该教材曾于2010年荣获中国石油和化学工业优秀出版物奖（教材奖）一等奖，荣誉属于各位编委，真诚地感谢他们为本教材做出的创造性贡献！《药品生产质量管理工程》第二版由朱世斌、曲红梅主编，殷殿书、刘红副主编。具体修订分工如下：第1章，朱世斌、曲红梅；第2章，张珩、张秀兰；第3章，殷殿书；第4章，潘红春；第5章，张朔生；第6章，刘红；第7章，刘敬涛、殷殿书。本书编写过程中，化学工业出版社本书的责任编辑做了大量组织、沟通工作；石家庄四药有限公司的殷殿书、刘敬涛两位同志为修订编写会议提供了热情周到的服务；国家食品药品监管总局高级研修学院苗采烈老师为笔者提供了部分GMP培训资料，在此一并表示衷心的感谢。我和编写人员竭尽全力对教材进行了修改，究竟效果如何，还要看实际应用，期待大家使用本教材，汲取书中知识的营养，分享书中科学技术的力量。如若发现有不足之处，欢迎各位同行和读者多提宝贵意见，敬请批评指正。朱世斌2017年3月第一版前言制药工程专业是21世纪我国高等教育改革的产物，是以培养从事药品生产工程技术人才为目标的化学、药学和工程学交叉的工科专业。1998年，教育部在制订新的工科本科目录的文件中指出：药品是人类战胜疾病、维护健康的特殊商品，它的研制和生产流通整个过程虽然与有机化学及化工过程密切相关，但更有其独有的特殊性。它不仅要考虑终产品的药理、药效问题，更要考虑其使用安全性和毒副作用，因此不宜将它简单地归并为化学工程问题来考虑。目前我国制药类专业人才培养，虽然原设置的药学与制药类专业较多，但除了专业分的太细的问题外，尚存在重理论、轻实践的培养模式，不能适应生产部门和行业的需要。鉴于上述几方面的原因，将涉及多学科知识交叉的制药类专业合并成大类，形成新的制药工程专业是十分必要的，也是符合国情和行业发展需要的。简言之，国家之所以设立制药工程专业，一是药品质量的重要性；二是药品生产的实践性。从1999年开始，约有一百多所高校开办了制药工程专业，速度之快，令人惊讶。然而，随着制药工程专业发展规模的不断扩大，教材建设成了制约制药工程专业发展的瓶颈之一。为此，有必要编写一本药品生产质量管理方面的本科生教材，以适应我国高等院校制药工程专业和药学专业快速发展的需要。更加重要的是，必须从学生时期开始注重质量意识的培养，让他们牢固树立药品质量，人命关天的观念，并能比较系统地掌握药品生产质量管理的规律。质量问题是经济发展中的一个战略问题。质量水平的高低是一个国家经济、科技、教育和管理水平的综合反映，已成为影响国民经济和对外贸易发展的重要因素之一。质量这两个字所涉及的领域非常广泛，内容极其丰富。在人类社会，质量无所不在，与人人有关，与事事相连。企业在产品质量中得到生存与发展，产品质量在社会中得到验证。质量是现代经济永恒的主题。药品质量更不例外。药品是一种特殊商品，直接关系人民群众的生命安全，其质量的要求比其他产品更加严格。人类社会经过一个世纪的不断探索与发展，在饱尝了药害事件给人类带来灾难的同时，也对药品的生产总结出了一套规范化的管理办法，这就是《药品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practices for Drugs或 Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs,简称GMP）。然而，GMP仅仅是一个法规，只对影响药品生产质量管理的各种要素做原则规定。至于如何实施GMP，实施过程中需要应用哪些技术和方法则不做具体限制。这好比是给你一个任务：建一栋楼房，要求是安全、经济、环保、舒适和节能。至于怎么建、用什么材料、花多少钱、房屋结构、水电气冷的设施等，没有具体规定。对于从未接触制药生产过程的本科生来说，学习GMP的条文是十分枯燥、乏味和难懂的课程。为此很有必要编写一本以GMP为原则，重点介绍GMP实施技术和方法的教科书，这就是本书已被教育部列为普通高等教育十一五国家级规划教材的《药品生产质量管理工程》。参加本书编写工作的专家分别来自药品监管系统、制药企业、高等院校及药学学术组织，具有广泛的代表性。特别是企业的专家直接参与编写，使本书内容更具有实践性和可操作性。本书共分7章，由朱世斌教授提出编写思路和纲要并最后统稿。编写分工：第1章概论朱世斌；第2章药厂（车间）设计张珩、张秀兰；第3章生产管理肖志坚；第4章质量管理钱月红；第5章验证邓海根、刘明言；第6章无菌药品生产质量管理朱世斌、刘明言；第7章药品生产工艺用水钱应璞、王玉琪。附录由钱月红提供。此外，王玉琪对第5章、肖志坚对第6章做了部分修改。本书编写过程中，得到了化学工业出版社、阿斯利康制药有限公司（无锡）的大力支持，在此表示衷心的感谢。笔者作为主编，曾为制药工程专业在职研究生（工程硕士）编写过一本《药品生产质量管理工程》教材。然而，为从未接触过药品生产实践的高校本科生编写这类教材，仍感一定压力。特别是如何把握课程难易、内容深浅、篇幅等问题，颇费思考。虽然我们尽了很大努力，但是由于水平有限，书中疏漏与不妥之处在所难免，诚恳欢迎各位同行和读者批评指正。朱世斌2008年2月于北京
朱世斌，1944年生，高工，从事药品质量管理30多年，长期担任国家食品药品监督管理局培训中心副主任，曾主编出版《药品监管行政处罚实用教程》、《药品生产质量管理工程》、《药物泡腾剂技术》等。
第1章概论1
1.1药品和药品管理1
1.1.1药品的定义1
1.1.2药品的特殊性1
1.1.3药品分类2
1.1.4药品管理3
1.1.5假药和劣药4
1.2药品生产企业管理5
1.2.1药品生产及药品生产管理5
1.2.2开办药品生产企业5
1.2.3药品注册管理制度6
1.2.4药品注册申请的主要术语6
1.2.5药物临床试验术语7
1.2.6药品批准文号7
1.2.7国家药品标准8
1.2.8药品委托生产9
1.2.9药品上市许可持有人制度9
1.2.10药品不良反应报告制度10
1.2.11药品召回制度11
1.2.12药品召回实例12
1.3GMP和GMP认证 12
1.3.1GMP的发展趋势12
1.3.2我国GMP发展历程14
1.3.3GMP的基本要求15
1.3.4GMP认证15
1.4系统工程和药品生产质量管理工程18
1.4.1工程的概念18
1.4.2系统工程18
1.4.3制药企业系统管理19
1.4.4质量管理工程20
1.4.5药品生产质量管理工程23
1.5从药害事件中谈质量管理26
1.5.1药品生命周期26
1.5.2研发期质量管理26
1.5.3生产期质量管理27
1.5.4储运和销售期质量管理28
思考题29
参考文献29
第2章药厂（车间）设计30
2.1药品生产环境30
2.1.1GMP对药厂洁净室的环境控制要求30
2.1.2空调净化系统设计的原则与程序33
2.1.3空调净化系统的空气处理33
2.1.4空气净化设计39
2.2药厂（车间）设计的基本程序42
2.2.1药厂（车间）设计的工作阶段42
2.2.2药厂选址与总图布置43
2.2.3药厂（车间）设计的常用规范与标准45
2.3药厂（车间）工艺流程设计46
2.3.1药厂（车间）工艺流程设计的重要性与任务46
2.3.2药厂（车间）工艺流程设计的基本程序46
2.3.3工艺流程设计的技术处理48
2.4药厂（车间）布置设计50
2.4.1概述50
2.4.2车间布置设计的基本要求51
2.4.3车间的总体布置52
2.4.4药厂洁净车间设计及技术要求54
2.4.5设备设计、选型与布置67
2.5管道布置设计68
2.5.1概述68
2.5.2管道、阀门和管件的选择69
2.5.3管道设计的基本要求72
思考题74
参考文献74
第3章生产管理75
3.1生产和生产管理的概念和基本内容75
3.2生产计划和控制76
3.2.1生产计划77
3.2.2物料需求计划79
3.2.3企业资源计划81
3.3采购和库存管理83
3.3.1采购的作用83
3.3.2采购的基本任务和职能层次划分85
3.3.3库存管理85
3.4现代企业生产运作模式介绍86
3.5设备管理88
3.5.1设备管理理论的历史演变88
3.5.2GMP对设备管理的要求89
3.5.3设备管理的过程89
3.5.4设备的资产管理、技术资料管理和备品备件管理95
3.6生产过程管理96
3.6.1生产指令和批号管理96
3.6.2物料管理97
3.6.3生产过程的控制101
3.6.4生产管理文件107
3.6.5卫生管理109
3.6.6医药工业4.0(也可称为医药工业2025)114
3.7人力资源管理与GMP培训117
3.7.1人力资源管理的内容117
3.7.2人力资源管理的流程119
3.7.3人员的培训和发展119
思考题121
参考文献122
第4章质量管理123
4.1质量管理的发展历程123
4.1.1质量管理发展的三个阶段123
4.1.221世纪的质量管理124
4.2质量管理体系125
4.2.1质量管理体系的基本概念125
4.2.2质量风险管理是质量管理体系的重要内容126
4.2.3质量管理体系的建立127
4.2.4制药企业质量管理体系127
4.3GMP质量管理文件的管理130
4.3.1GMP文件系统与文件类型130
4.3.2GMP文件管理原则132
4.3.3GMP文件管理要求132
4.4药品生产企业实施GMP的要素133
4.4.1管理层的职责133
4.4.2质量管理机构及职责134
4.4.3人员要求与人员的培训135
4.4.4药品生产质量受权人制度136
4.4.5物料和产品放行137
4.4.6持续稳定性考察138
4.4.7变更管理140
4.4.8偏差管理141
4.4.9供应商的确认和管理144
4.4.10产品质量回顾145
4.4.11质量投诉的管理146
4.4.12药品召回的管理148
4.4.13实验室管理150
4.4.14参数放行152
4.5药品生产质量管理体系审核154
4.5.1质量管理体系审核的概念及作用154
4.5.2质量管理体系审核的内容154
4.5.3质量管理体系审核的形式154
4.5.4药品生产企业GMP自检154
4.6药品生产企业质量改进157
4.6.1质量改进的基本概念157
4.6.2质量改进对制药企业的现实意义157
4.6.3质量改进的管理158
4.6.4质量改进的工作方法158
4.6.5质量改进的实施159
思考题160
参考文献161
第5章确认与验证162
5.1验证概述162
5.1.1验证的起源162
5.1.2确认与验证的定义162
5.1.3确认与验证的意义163
5.1.4确认与验证的原则要求及范围163
5.2验证的分类164
5.2.1前验证164
5.2.2同步验证169
5.2.3回顾性验证170
5.2.4再验证171
5.3实施验证的程序172
5.3.1建立验证组织机构172
5.3.2提出验证项目172
5.3.3制订验证方案及审批173
5.3.4组织实施验证173
5.3.5验证合格标准的确定173
5.3.6撰写验证报告及批准174
5.3.7验证文件的管理174
5.4验证文件174
5.4.1验证文件的标识编码174
5.4.2验证文件的形成程序175
5.4.3验证文件的组成175
5.5清洁验证专题178
5.5.1清洁验证概述178
5.5.2清洁方法的选定178
5.5.3清洁验证的合格标准179
5.5.4取样与检验方法学181
5.5.5清洁方法的优化183
5.5.6清洁验证方案184
5.5.7清洁规程的再验证184
5.5.8清洁验证方案示例184
5.6设备验证专题186
5.6.1压片机设备验证示例186
5.6.2隧道式干热灭菌器验证示例190
5.7自动化与计算机系统验证194
5.7.1概述194
5.7.2计算机系统验证194
5.7.3验证实施过程195
5.7.4 验证分工与职责196
5.7.5电子签名及电子数据197
思考题198
参考文献198
第6章无菌药品生产质量管理199
6.1无菌药品概述199
6.1.1无菌和无菌操作法199
6.1.2无菌检查的局限性200
6.1.3无菌保证水平201
6.1.4注射剂的特点 202
6.2洁净生产区的环境控制203
6.2.1洁净区及其分级203
6.2.2洁净生产区的高风险操作区203
6.2.3净化空调系统204
6.2.4无菌隔离操作技术205
6.2.5吹/灌/封技术207
6.3注射剂生产工艺及平面布置207
6.3.1最终灭菌药品208
6.3.2非最终灭菌药品209
6.3.3无菌制剂生产工艺平面布置原则210
6.3.4生产工艺平面布置示例210
6.4无菌药品生产管理212
6.4.1无菌药品生产管理原则212
6.4.2对物料的要求212
6.4.3灭菌前微生物控制要求214
6.4.4无菌配制过程的要求214
6.4.5对设备的要求214
6.4.6对无菌药品容器封口的要求215
6.4.7对卫生的要求215
6.4.8批的划分和批记录的审查要求215
6.4.9对无菌操作人员的要求216
6.5对无菌检验的要求217
6.5.1微生物实验室控制218
6.5.2取样218
6.5.3阳性检测结果的调查218
6.6预防和清除热原污染219
6.6.1热原的概念219
6.6.2污染热原的途径220
6.6.3预防热原的措施220
6.6.4除去热原的方法221
6.7灭菌方法和设备221
6.7.1概述221
6.7.2湿热灭菌法222
6.7.3干热灭菌法225
6.7.4辐射灭菌法227
6.7.5气体灭菌法227
6.7.6过滤除菌法228
6.8工艺验证229
6.8.1概述229
6.8.2灭菌程序验证230
6.8.3工艺验证的项目230
6.8.4无菌模拟灌装试验231
思考题232
参考文献233
第7章制药用水234
7.1法规对制药用水的要求234
7.1.1制药用水的概念234
7.1.2GMP对制药用水的规定236
7.1.3中国、欧洲、美国的药典制药用水指标对比237
7.2饮用水处理238
7.2.1水系统的动态变化和不可靠性238
7.2.2饮用水的处理方法239
7.3纯化水的制备239
7.3.1纯化水的制备方法、原理及水质要求239
7.3.2纯化水的预处理系统241
7.3.3纯化水的精处理243
7.3.4纯化水制备典型流程250
7.4注射用水的制备251
7.4.1蒸馏法制备注射用水的流程251
7.4.2反渗透法制备注射用水257
7.4.3储存分配系统257
7.5制药用水系统内微生物的控制260
7.5.1制药用水系统中微生物的污染260
7.5.2制药用水系统中微生物的鉴别261
7.5.3制药用水系统的消毒灭菌262
7.5.4制药用水系统水质的警戒限度与纠偏限度263
7.6制药用水系统的运行管理与维护263
7.6.1制药用水系统的运行管理263
7.6.2制药用水系统的维护264
7.7制药用水系统的日常监控265
7.7.1日常在线监控、间隙监控及取样分析265
7.7.2日常监控取样点布置和取样频率266
7.7.3制药用水系统水质测试指标266
7.8制药用水系统的验证266
7.8.1典型注射用水系统的验证267
7.8.2验证确认后的监控和变更控制269
7.8.3制药用水系统的再验证270
思考题270
参考文献270
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