本书的主要内容是从药物的化学结构出发，讨论影响药物的物理化学性质、药代动力学性质、药效学性质以及毒副作用的一般规律，从分子水平上和化学与药理学结合的层面上阐述药物的作用原理，阐述化学结构、物化性质与生物活性的关系、药物化学中的重要原理和规律、药物分子设计的基本策略和方法等，作为本书的主要内容。全书共分12章。1.绪论；2.药物的化学结构与药代动力学；3.药物作用的靶标和活性测定；4.药物作用的理化基础；5.药物的化学结构与生物活性的关系；6.定量构效关系；7.酶抑制剂；8.肽模拟物；9.手性药物；10.化学治疗药物；11.药物分子设计的方法；12.药物分子设计的策略。
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如果把牛顿发表“自然哲学的数学原理”的1687年作为近代科学的诞生日，仅300多年中，知识以正反馈效应快速增长：知识产生更多的知识，力量导致更大的力量。特别是20世纪的科学技术对自然界的改造特别强劲，发展的速度空前迅速。
在科学技术的各个领域中，化学与人类的日常生活关系最为密切，对人类社会的发展产生的影响也特别巨大。从合成DDT开始的化学农药和从合成氨开始的化学肥料，把农业生产推到了前所未有的高度，以致人们把20世纪称为“化学农业时代”。不断发明出的种类繁多的化学材料极大地改善了人类的生活，使材料科学成为了20世纪的一个主流科技领域。化学家们对在分子层次上的物质结构和“态.态化学”、单分子化学等基元化学过程的认识也随着可利用的技术工具的迅速增多而快速深入。
也应看到，化学虽然创造了大量人类需要的新物质，但是在许多场合中却未有效地利用资源，而且产生大量排放物造成严重的环境污染。以至于目前有不少人把化学化工与环境污染联系在一起。
在21世纪开始之时，化学正在两个方向上迅速发展。一是在20世纪迅速发展的惯性驱动下继续沿各个有强大生命力的方向发展；二是全方位的“绿色化”，即使整个化学从“粗放型”向“集约型”转变，既满足人们的需求，又维持生态平衡和保护环境。
为了在一定程度上帮助读者熟悉现代化学一些重要领域的现状，科学出版社组织编辑出版了这套《现代化学基础丛书》。丛书以无机化学、分析化学、物理化学、有机化学和高分子化学五个二级学科为主，介绍这些学科领域目前发展的重点和热点，并兼顾学科覆盖的全面性。丛书计划为有关的科技人员、教育工作者和高等院校研究生、高年级学生提供一套较高水平的读物，希望能为化学在新世纪的发展起积极的推动作用。
目录
《现代化学基础丛书》序
前言
第1版序
第1章 绪论 1
1.1 药物化学的定义和范围 1
1.2 药物与药物化学发展的回顾 2
1.2.1 以天然活性物质为主的药物发现时期 2
1.2.2 以合成药物为主的药物发展时期 3
1.2.3 药物分子设计时期 4
1.3 药物化学与其他学科的关系 10
1.3.1 化学是构建和表征药物分子的主要手段 10
1.3.2 生物学在多层面上改变并丰富了药物化学的内容 10
1.4 本书的内容 12
参考文献 13
第2章 药物的化学结构与药代动力学 14
2.1 药物的宏观性质和微观结构 14
2.2 药物在体内的过程 15
2.2.1 药剂相 15
2.2.2 药代动力相 16
2.2.3 药效相 16
2.3 药代动力学及其参数 17
2.3.1 表观分布容积 17
2.3.2 清除率 18
2.3.3 半衰期 18
2.3.4 曲线下面积 19
2.3.5 生物利用度 20
2.3.6 隔室观念 20
2.4 药物的化学结构与吸收 22
2.4.1 生物膜 22
2.4.2 药物在消化道的吸收 26
2.4.3 药物的化学结构对吸收的影响 29
2.4.4 离体细胞模拟肠中吸收 37
2.5 药物的化学结构与分布 38
2.5.1 分子大小对分布的影响 39
2.5.2 亲脂性对分布的影响 39
2.5.3 氢键形成能力对分布的影响 41
2.5.4 电荷对分布的影响 42
2.5.5 药物的化学结构与组织成分或蛋白结合的关系 44
2.5.6 碱性药物对分布容积和持续时间的影响 45
2.6 药物的化学结构与生物转化 47
2.6.1 一般概念 47
2.6.2 药物代谢的两个阶段 47
2.6.3 氧化反应的重要酶系 48
2.6.4 氧化反应 51
2.6.5 还原反应 61
2.6.6 水解反应 63
2.6.7 轭合反应 64
2.6.8 影响药物代谢的因素 70
2.7 药物的化学结构与消除过程 73
2.7.1 药物经肾排除 73
2.7.2 药物经胆汁排除 75
参考文献 75
第3章 药物作用的靶标和活性测定 78
3.1 药效药物和化疗药物 78
3.2 受体的一般概念 78
3.3 受体靶标的分类 79
3.3.1 受体 79
3.3.2 酶 84
3.3.3 离子通道 85
3.3.4 转运蛋白 86
3.4 药物-受体相互作用的测定 87
3.4.1 基本方程的推导 87
3.4.2 激动剂的浓度-效应曲线 89
3.4.3 竞争性拮抗剂 89
3.4.4 部分激动剂和效能概念 91
3.5 受体结合试验 92
参考文献 94
第4章 药物作用的理化基础 95
4.1 药物作用的分类 95
4.1.1 Ferguson原理 95
4.1.2 结构非特异性药物 96
4.1.3 结构特异性药物 97
4.2 药物-受体相互作用的理论 97
4.2.1 占据学说 98
4.2.2 亲和力和内在活性学说 98
4.2.3 速率学说 99
4.2.4 诱导契合学说 100
4.2.5 大分子扰动学说 103
4.3 药物-受体相互作用能 104
4.3.1 分子识别与相互作用 104
4.3.2 药物-受体的结合类型 105
参考文献 126
第5章 药物的化学结构与生物活性的关系 128
5.1 定义和范围 128
5.2 药效团 129
5.2.1 药效团的一般概念 129
5.2.2 药效团的物化特征 129
5.2.3 药效团的生成 130
5.2.4 药效团和优势结构 131
5.2.5 药效团与分子设计 131
5.2.6 药效团举例 132
5.3 毒性基团 140
5.3.1 亲电性基团 140
5.3.2 经代谢诱导生成的毒性基团 141
5.4 基团的变化对活性的影响 144
5.4.1 碱性和酸性基团 144
5.4.2 酰基 146
5.4.3 烷基 147
5.4.4 卤素 148
5.4.5 羟基 148
5.4.6 巯基和二硫基 149
5.4.7 醚基和硫醚基 150
5.4.8 硝基 150
5.5 药效构象 151
5.5.1 乙酰胆碱的药效构象 152
5.5.2 三环类抗精神病药物的拓扑结构 153
5.5.3 氯丙嗪的药效构象 153
5.5.4 多巴胺与受体结合的优势构象 154
5.5.5 阿片类化合物 155
5.5.6 二氢吡啶钙拮抗剂的构象 158
5.5.7 芳香族维生素甲的构象 159
5.5.8 联苯类保肝药物的构象 162
参考文献 163
第6章 定量构效关系 165
6.1 概述 165
6.1.1 定量构效关系的定义 165
6.1.2 定量构效关系的历史发展和研究范围 165
6.2 线性自由能相关分析法 168
6.2.1 Hansch-藤田分析法的导出 168
6.2.2 Hansch-藤田分析法的操作步骤 170
6.2.3 首批化合物的选定 171
6.2.4 生物学参数的表示法 173
6.3 物化参数的表示法 175
6.3.1 电性参数 175
6.3.2 疏水参数 184
6.3.3 立体参数 193
6.3.4 指示变量 203
6.4 统计学处理 204
6.4.1 线性回归分析法 204
6.4.2 偏最小二乘法 205
6.5 举例 206
6.5.1 磺胺化合物的抗菌作用 206
6.5.2 亚硝脲的抗白血病作用 207
6.5.3 芳香三嗪化合物的抗癌作用 208
6.5.4 磷酸酯的抑制胆碱酯酶作用 209
6.5.5 氨基甲酸酯类在胃和肠中的吸收作用 210
6.5.6 化合物穿越血脑屏障的能力 211
6.5.7 苯酞类的抗惊作用 211
6.5.8 喹诺酮的抗菌作用 213
6.5.9 抗过敏药物吡喃烯胺的设计 214
6.5.10 三嗪化合物的抗白血病作用 216
6.5.11 比较定量构效关系 217
6.6 Free-Wilson 模型 219
6.6.1 经典的Free-Wilson模型 219
6.6.2 Fujita-Ban 改良模型 224
6.7 三维定量构效关系 226
6.7.1 三维定量构效关系的一般特征 227
6.7.2 三维定量构效关系方法 232
参考文献 237
第7章 酶抑制剂 242
7.1 基本知识 242
7.1.1 酶反应的特点 242
7.1.2 酶抑制剂的作用环节 243
7.1.3 酶催化作用的机理 247
7.1.4 抑制剂活性的表示方法 250
7.2 酶抑制剂 251
7.2.1 可逆性抑制剂 251
7.2.2 不可逆抑制剂 273
7.3 双(多)底物类似物抑制剂 294
7.3.1 原理 294
7.3.2 天冬氨酸氨甲酰转移酶 295
7.3.3 胸苷酸合成酶 295
7.3.4 法呢基蛋白转移酶 296
7.3.5 HIV蛋白酶 297
参考文献 298
第8章 肽模拟物 302
8.1 引言 302
8.1.1 活性肽类化合物 302
8.1.2 肽类化合物的结构特征 306
8.1.3 影响构象的因素 308
8.1.4 肽模拟物 311
8.2 构象限制 312
8.2.1 原理 312
8.2.2 构象限制的设计方法 314
8.2.3 整体分子构象的限制 326
8.3 肽模拟物举例 327
8.3.1 阿片类化合物 327
8.3.2 生长抑素的模拟物 328
8.3.3 人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂 329
8.3.4 RGD的拮抗剂 330
8.3.5 白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂 332
8.3.6 促甲状腺释放激素的构象限制 333
8.3.7 细胞间黏附分子受体拮抗剂 334
参考文献 335
第9章 手性药物 339
9.1 引言 339
9.2 手性药物作用的立体选择性 340
9.2.1 Pfeiffer规则和三点结合学说 340
9.2.2 优劣对映体和亲和力分析 340
9.2.3 对映体与受体结合方式的差别 342
9.3 手性药物的药代动力学 342
9.3.1 手性药物的吸收 343
9.3.2 手性药物的分布 343
9.3.3 手性药物的代谢作用 345
9.3.4 手性药物的排泄 350
9.4 手性药物的药效学 350
9.4.1 对映体有相同的药理活性 351
9.4.2 对映体活性相似但强度不同 351
9.4.3 只有一个对映体有药理活性 352
9.4.4 对映体有不同或相反的药理活性 353
参考文献 354
第10章 化学治疗药物 357
10.1 化学治疗的分子基础 357
10.2 生化反应的重要靶标 358
10.2.1 干扰有机小分子生物合成的抑制剂 358
10.2.2 干扰叶酸、氨基酸和核苷酸生物合成的抑制剂 358
10.2.3 阻止生物大分子聚合反应的抑制剂 363
10.3 肿瘤的化学治疗 373
10.3.1 引言 373
10.3.2 细胞毒类抗肿瘤药物作用的一般原理 374
10.3.3 直接作用于DNA的抗肿瘤药物 375
10.3.4 干扰DNA合成的抗肿瘤药物 382
10.3.5 作用于有丝分裂环节的抗肿瘤药物 386
10.3.6 阻遏和调控信号转导的抗肿瘤药物 388
10.3.7 血管生成抑制剂 392
10.4 抗病毒药物 393
10.4.1 引言 393
10.4.2 抑制病毒复制的药物 394
10.4.3 影响病毒核酸复制的药物 395
10.4.4 影响核糖体作用的药物 400
10.4.5 蛋白酶抑制剂 401
参考文献 405
第11章 药物分子设计方法 411
11.1 引言 411
11.1.1 新药的创制 411
11.1.2 新创制药的四大支柱 411
11.2 先导化合物的发现 413
11.2.1 天然生物活性物质——次级代谢产物 413
11.2.2 广泛和随机筛选 421
11.2.3 基于配体或底物的分子设计 422
11.2.4 基于药物的副作用发现先导化合物 433
11.2.5 基于代谢作用发现先导化合物 439
11.2.6 幸运发现先导化合物 441
11.3 先导化合物的优化 444
11.3.1 先导化合物优化的一般方法 445
11.3.2 超热力学优化方法 467
11.4 药物作用的潜伏化——前药和生物前体药物 485
11.4.1 原理 485
11.4.2 前药 488
11.4.3 生物前体药物 508
11.5 软药 515
11.5.1 定义和原理 515
11.5.2 软性类似物 516
11.5.3 活化软性化合物 517
11.5.4 活性代谢物原理 518
11.5.5 内源性物质作为天然软药 518
11.6 用作药物转释系统的单克隆抗体 519
11.6.1 抗体作为载体 519
11.6.2 单克隆抗体 520
11.6.3 药物与单克隆抗体的偶联 521
11.7 抗体导向酶催化前药治疗法 524
11.7.1 设计原理 524
11.7.2 设计原则 525
11.7.3 举例 526
11.8 计算机辅助药物分子设计 530
11.8.1 一般概念 530
11.8.2 生物大分子靶标 530
11.8.3 结构信息 531
11.8.4 基于受体结构的药物分子设计 532
11.8.5 基于受体结构的组合化学库设计 541
参考文献 542
第12章 药物分子设计的策略 554
12.1 新药创制的过程和知识价值链 554
12.1.1 药物的属性 554
12.1.2 新药创制过程的价值链 554
12.1.3 苗头化合物的发现和向先导物的过渡 556
12.1.4 先导化合物的标准 557
12.1.5 先导化合物的优化 558
12.1.6 候选药物的确定与开发 559
12.2 药物分子：宏观性质与微观结构的统一 560
12.2.1 药物作用是由分子的宏观性质与微观结构所决定 560
12.2.2 药物的宏观性质体现在分子质量、溶解性、脂溶性和极性表面积等因素 561
12.2.3 药物分子的微观结构是与靶标活性部位结合的特异性原子、基团或片段 564
12.2.4 药效团反映的是药物分子与受体结合的微观特征 566
12.2.5 先导物的优化是对分子的物化性质、药代和药效的综合修饰 567
12.3 骨架变换 567
12.3.1 药物分子是由骨架与药效团组合而成 567
12.3.2 骨架结构变换的三个层次 568
12.4 模拟创新药物 577
12.4.1 首创性药物和模拟创新药物 577
12.4.2 药物模拟创新的必要性 578
12.4.3 分子骨架和药效团概念是药物模拟创新的基础 579
12.5 双靶标药物 581
12.5.1 新药研究的两种模式 581
12.5.2 双靶标作用的优势 582
12.5.3 药物组合实现多靶标的作用 583
12.5.4 双靶标药物的分类 584
12.5.5 双靶标分子设计的方法 586
12.5.6 双靶标药物的物理化学性质 594
12.6 “老药新用” 595
12.6.1 药物的杂泛性 595
12.6.2 药物作为发现先导物的优势 596
12.6.3 举例 597
12.7 基于片段的药物设计 601
12.7.1 分子大小是衡量苗头和先导物质量的重要尺度 601
12.7.2 从低分子质量入手 602
12.7.3 配体效率 602
12.7.4 基于片段的药物设计 603
12.7.5 片段分子的特征和片段库 604
12.7.6 举例 605
12.7.7 结语 609
参考文献 609
中文索引 618
英文索引 630
临床使用的药物，大都是按照人体系统和药理作用分类的，例如作用于中枢神经系统、心血管系统和消化系统等药物，药理学和药物化学大多以此分类。如果从药物研究的视角对药物作用作进一步归纳，可按照病理和病源特征分成两类：即药效药物（pharmacodynamics）和化学治疗药物（chemotherapeutics）。
药效药物系指作用于人体的组织、器官或系统，旨在纠正功能的失调，使达到正常状态。机体内各系统、器官和组织之间在正常状态下处于平衡状态，细胞内的激素、酶、受体、细胞因子和递质等也在动态下作稳定的调控。如果某一因素过高或过低表达，导致功能的异常或紊乱，造成平衡的失调，例如血糖升高，精神抑郁，血脂异常等疾病。药效药物是通过调节机体生物大分子的功能，或提高或降低内源性配体的体内水平，将这些失衡的异常状态调整并恢复到正常水平，达到治疗目的。这类药物的作用靶标不是外来的，而为体内所固有。所以，药效药物是调整既有的功能。药效药物治疗的宗旨是以调节为本。
化学治疗药物则是治疗由病原体如细菌、真菌、原虫和病毒等所引起的感染性疾病，目的是清除或杀灭感染的病原体，以及感染引起的后果。这类药物理论上应对宿主无伤害作用，而只作用于病原体。所以，对病原体的选择性毒性（selective toxicity）是化疗药物的主要特征：杀灭、抑制或清除病原体，而对宿主无伤害作用。在这个意义上化疗药物是以杀灭为本。癌症是由于遗传或环境因素导致组织细胞的无控制的恶性增殖，既是病原体，又有宿主细胞的特征，因而抗癌药物隶属于化疗药物，不过抗癌药物的作用靶标大都是体内固有的但是异常的生物大分子。区分开药效药物和化疗药物，有助于对作用靶标的认识，理解药物的作用特点和药物分子设计的原则。
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